原标题：前沿！这些肿瘤标志物可以快速反响肝癌的复发！

关于肝癌患者而言，体检、确诊、复查等多个场景都会有一项特别的目标——甲胎蛋白（AFP），也称作为“肿瘤标志物”。

肿瘤标志物（tumor marker 简称TM），是指特异性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞反常发作的物质，或是宿主对肿瘤的影响反响而发作的物质，并能反映肿瘤发作、开展，监测肿瘤对医治反响的一类物质。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的安排、体液和排泄物中，可以用免疫学、生物学及化学的办法检测到。

甲胎蛋白（AFP）是现在公认确诊肝癌最活络最特异的肿瘤标志物，但其确诊效能依然不能满意临床需求，许多肝癌患者其甲胎蛋白水平不高；而有些甲胎蛋白高的人却没有患肝癌。这样往往会形成误诊和漏诊，因而，一些新的肿瘤标志物就映入了咱们的眼皮。

一、胚胎性抗原肝癌标志物

1、甲胎蛋白异质体L3（AFP-L3）

1970年，国外的Purves团队首要调查到 AFP 有不同的迁移率， 现在人们将氨基酸序列相同、而糖链或蛋白质等电点不同的AFP称为AFP异质体。研讨发现，AFP-L1是缓慢肝炎和肝硬化患者血清中AFP的首要组成部分；AFP-L2来自孕妈妈；而AFP-L3与原发性肝癌密切相关，是重要的肝癌确诊因子，是新一代的肿瘤标志物。

美国食品药品监督管理局现已同意AFP-L3检测使用于肝细胞癌的预警。国内外的研讨均发现，AFP-L3 在预警肝癌的发作、良恶性辨别确诊、作用点评、预后以及监测等方面均具有较高的特异性与活络性[1]。临床上，当患者对甲胎蛋白不活络时，可将甲胎蛋白异质体L3作为反映肿瘤改变状况的目标。

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2、磷脂酰基醇蛋白聚糖-3 (GPC-3)

研讨发现，在191例肝细胞癌患者中，74.8%可检测到GPC-3mRNA的表达，而在正常肝和肝炎安排中只要3.2%检测到了GPC-3mRNA，阐明GPC3和肝癌有着特定的联系。随后许多研讨标明，GPC3蛋白在肝癌安排中高表达，而在非癌安排中没有表达或许表达量极低，因而被认为是一种新的肝细胞癌的癌胚抗原[2]。

关于小肝癌患者，AFP的检测率为31.3%，而GPC-3的检测率为56.3%，二者联合可将检测率提升至75%[3]，阐明GPS-3关于前期肝癌具有较高的确诊价值百科。此外，研讨还发现，GPC-3还可作为肝癌免疫医治的新靶点[4]。

二、酶类肝癌标志物

1、反常凝血酶原(DCP)

研讨发现，反常凝血酶原（DCP）可作为肝癌的标志物。前期肝癌组 DCP 水平显着高于健康组和缓慢肝炎组，低于中晚期肝癌组，血清 DCP 检测肝癌才干显着优于AFP，联合二者检测，可显着添加肝癌确诊的活络度。现在，日本、韩国现已将DCP联合AFP检测作为高危人群的肝癌筛查目标[5]。

有必要留意一下的是，维生素K的缺少也会导致反常凝血酶原的升高，因而，应该扫除维生素K的缺少今后，才干将其作为肝癌的标志物。现在，临床上现已将反常凝血酶原作为常用的肝癌肿瘤标志物。

此外，国外Kim团队发现，乙肝相关性HCC患者，血清DCP水平越高，肿瘤侵袭越显着[6]。

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2、α-L-岩藻糖苷酶(AFU)

AFU是一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于机体的各个部位，其间在肝、肾安排中含量较高。

研讨发现，关于瘤体＜5cm的前期肝癌，AFU值升高显着，比AFP活络，标明AFU有助于前期小肝癌的确诊。AFU 在2001年9月广州举行的第八届全国肝癌学术会议上亦正式通过了成为原发性肝癌临床确诊规范的肝癌符号物之一。

3、醛缩酶(ALD)

醛缩酶是参加机体糖代谢的一类重要的酶系，首要有ALD-A（肌型），ALD-B（肝型）和ALD-B（脑型）。正常成年人体肝脏内，仅会有ALD-B型，只要当肝细胞发作癌变今后，血清中ALD-A和ALD-C的含量才会升高。

现在研讨发现，AFP和ALD-A联合测定，可进步肝癌的确诊阳性率，此外，ALD还可用于肝癌部分医治（如经皮动脉栓塞术、射频融化术、超声引导下经皮肝穿无水酒精打针术）等非手术医治的作用调查[7]。

临床上一般将其作为肝癌确诊和点评医治作用的辅佐目标。

三、蛋白质类肝癌标志物

高尔基体蛋白73(GP73)

又称为Ⅱ型高尔基体膜蛋白，在正常肝脏安排中，不表达或许很少表达，而当肝脏发作癌变今后，其表达量会显着进步。

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在一项大样本研讨显现，GP73在监测HBV开展到肝硬化、终究又开展为肝癌的整个疾病进程中都具有重要意义，且活络度优于AFP[8]。近年来，国内关于GP73的的研讨逐步在增多，AFP联合GP73可将原发性肝癌和肝转移性癌的活络性进步到82.5%和63.9%[9]。

其他的还有β2微球蛋白和骨桥蛋白（OPN），研讨标明二者都对肝癌细胞的发作具有必定的活络性，可作为辅佐确诊的一些目标。

四、细胞因子

转化成长因子β1( TGF-β1)

TGF-β1是一类具有多种生物学功用的多肽类成长按捺因子，在肝脏中含量最高，对肝细胞增殖具有激烈的按捺作用。正常肝细胞并不能组成RGF-β1，而人肝癌细胞的HuH-7和HepG2细胞株能排泄许多的TGF-β1，从而按捺正常肝细胞的增殖。

研讨发现，在小肝癌确诊时，TGF-β1确诊HCC活络性为68%，特异性为95%，其在小肝癌中的确诊价值百科高于AFP。而且，血清中TGF-β1的水平会在医治后显着下降，提示TGF-β1可作为肝癌前期确诊、作用调查及预后判别的标志物[10]。

此外，还有肝细胞成长因子（HGF）、胰岛素样成长因子（IGF-Ⅱ）和血管内皮成长因子（VEGF）等，研讨标明这些细胞因子都对肝癌细胞具有必定的活络性，对肝癌的前期确诊、作用调查和预后有必定的辅佐检测价值百科[7]。

应该挑选何种肿瘤标志物？

尽管关于肝癌患者，可供挑选的肿瘤标志物有许多，但现在2019版《原发性肝癌医治攻略》仅将甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）和反常凝血酶原（DCP）作为肝癌确诊、作用调查和预后的常用标志物。

这三种也是临床上常用的肿瘤标志物，一般来讲，甲胎蛋白仍旧是首选的肝癌肿瘤标志物，当患者对甲胎蛋白不活络时（即甲胎蛋白不能及时而精确地反映患者的病况），可以将甲胎蛋白异质体和/或反常凝血酶作为复查时的目标。

因为单一肿瘤标志物确诊肝癌的活络度和特异度都不是很高，因而一般多选用多项肿瘤标志物联合检测的办法，以到达进步肝癌确诊的活络度和特异度，从而可以发现肝细胞的前期癌变，并能精确反映医治作用和预后状况，为下一步医治供给正确方向。

参考文献：

[1]Bae JS, Park SJ, Park KB, et al. Acute exacerbation of hepatitis in liver cirrhosiswith very high levels of alpha-fetoprotein but no occurrence of hepatocellular carcinoma [J]. Korean J Intern Med, 2005,20(1):80-85

[2]Kandil D H,Coopeetal K.Glypican-3 a novel diagnostic marker for hepatocellular carcinoma and more[J].Adv Anat Pathol,2009,16(2): 125-129.

[3]Tangkijvanich P, Chanmee T, Komtong S, et al. Diagnostic role of serum glypican3 in differentiating hepatocellular carcinoma from nommalignant chronic liver disease and other liver cancers [J].J G astroenterol Hepatol,2010,25(1):129-137.

[4]4Tremosini S, Forner A, Boix I, et al. Prospective validation of an immunohistoc hemical panel (glypican 3,heat shock protein 70 and glutamine synthetase) in liver biopsies for diagnosis of very early hepatocellular carcinoma[J]. Gut,2012,61:1481-1487.

[5]5Song PP, Gao JJ, Kokudo N, et al.‘Knowledge into action’–exploration of an appropriate approach for constructing evidencebased clinical practice guidelines for hepatocellalar carcinoma[J]. Biosci Trends,2012,6:147-152.

[6]Kim HS,Park JW,Jang JS,et al. Prognostic values of alpha -feto-protein and protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱin hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma:a prospectivestudy[J].J Clin Gastroenterol,2009,43(5):482-488.

[7]赵惠柳,朱波.肝癌肿瘤标志物的使用研讨现状[J].试验与查验医学.2015,33(5):523-528.

[8]Marrero JA,Romano PR,Nikolaeva O,et al. GP73,a resident Golgiglycoprotein is a novel serum marker for hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol,2005,43(6):1007-1012.

[9]付超,齐军,李学祥,等.高尔基体蛋白 73 (G P73 )检测在肝细胞癌中的使用价值百科[ J].我国肿瘤,2010,19(8):553-556.

[10]Song BC, Chung YH, Kim JA, et al. Transforming growth factor B1as a useful serologic marker of small hepatocellular carcinoma.Cancer, 2002, 94(1):175-180.

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