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Nature子刊北京大学尹玉新团队提醒肿瘤免疫逃逸新机制

放大字体  缩小字体 2020-01-14 20:57:26 作者:责任编辑NO。魏云龙0298

恶性肿瘤开展和搬运是与机体免疫体系彼此博弈的成果。肿瘤细胞能够终究靠诱导T淋巴细胞功用耗竭,然后躲避免疫细胞的进犯。近年来大范围的使用的PD-1抗体医治,便是经过阻断T淋巴细胞功用耗竭,康复T细胞的活性,在肿瘤免疫医治中取得了较好的效果。可是现在只要20%的患者对PD-1抗体医治有反响。因而,探究肿瘤影响T淋巴细胞功用的机制,清晰T淋巴细胞在肿瘤微环境中缘何发作功用耗竭,对判定肿瘤免疫新靶点,研制有用的肿瘤医治新策略有重要意义。

2020年1月13日,北京大学体系生物医学研讨所尹玉新教授团队在世界免疫学范畴尖端期刊Nature Immunology(IF = 23.53)在线宣布题为:The phosphatase PAC1 acts as a T cell suppressor and attenuates host antitumor immunity的研讨论文。

该研讨初次报导PAC1作为免疫体系负调控因子,特异性按捺T淋巴细胞防护功用,促进肿瘤免疫逃逸

尹玉新团队经过对肿瘤微环境中的炎症因子代谢物进行体系分析,发现肿瘤发作的超氧化物ROS能够保持周围滋润T淋巴细胞中PAC1基因的高表达。进一步的机制研讨显现,ROS经过激活转录因子EGR1而促进PAC1分子的转录和表达。

2003年,尹玉新教授课题组初次在Nature上报导PAC1参加肿瘤的发作与开展的研讨,并提出PAC1作为特异性表达在免疫体系的磷酸酶,或许参加肿瘤微环境的构成及重塑。

2015年,尹玉新教授课题组在Nature Immunology宣布研讨论文,提醒了PAC1经过调控转录因子STAT3活性按捺Th17细胞分解,然后按捺本身免疫性疾病的发作开展。鉴于PAC1具有强壮的免疫调节才能,课题组随后对PAC1能否成为新的肿瘤免疫医治靶标进行了深化的探究。

本次研讨发现PAC1在功用耗竭的T淋巴细胞中特异性高水平表达,PAC1表达较高的肿瘤患者,其预后较差。进一步研讨显现,PAC1按捺CD8+ T细胞扩增和排泄细胞因子的才能。使用PAC1基因敲除小鼠和荷瘤小鼠模型,研讨人员发现PAC1的缺失增强CD8+ T细胞的效应功用,下降T细胞外表PD-1的表达,促进宿主抗肿瘤免疫应对,然后按捺肿瘤发展和搬运。在机制方面,PAC1经过招募核小体重构和去乙酰化(NuRD)复合体,重塑T细胞的染色质开放性,特异性按捺下流效应性基因的表达,终究促进耗竭性T淋巴细胞的构成。

综上所述,PAC1作为重要的T淋巴细胞功用按捺因子,能够削弱宿主免疫监视功用,促进肿瘤免疫逃逸。而按捺PAC1通路,能够激活T淋巴细胞的防护功用,该研讨为肿瘤免疫医治供给了潜在的新式药物靶点

据悉,北京大学根底医学院吕丹副研讨员和博士后刘亮为该论文的一起榜首作者,北京大学体系生物医学研讨所尹玉新教授为通讯作者。该项研讨取得国家重点研制方案、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心(CLS)和北京大学医学部青年学者培育基金等项目的赞助。

论文链接:

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