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12000字强文工业化毁菌促慢病菌群重建路在何方

放大字体  缩小字体 发布日期:2019-11-09 作者:热心肠先生

原标题:12000字强文:工业化毁菌促慢病,菌群重建路在何方?

编者按:

Science 杂志10月25日发表了由斯坦福大学 Sonnenburg 教授夫妇合作撰写的长篇综述,探讨了工业化进程塑造下的肠道菌群及其对人类健康的潜在影响,分析了该如何保护甚至恢复菌群,从而维持人类与菌群的可持续关系。

《热心肠日报》10月31日对本文进行了简要解读,我们今天又特别进行全文翻译,强烈推荐大家阅读。

工业化微生物群落的脆弱性

Vulnerability of the industrialized microbiota

DOI: 10.1126/science.aaw9255

作者 | Justin L. Sonnenburg and Erica D. Sonnenburg

翻译 | 617

审校 | Susan

简要阅读版

背景:工业化极大影响了菌群,人们后知后觉

居住在人类肠道内的数万亿微生物,被称为微生物组(microbiome)或微生物群落/菌群(microbiota)。过去十年,肠道微生物引起了科研人员的极大关注。微生物组与免疫系统、中枢神经系统和新陈代谢之间存在着密切的联系。

我们日益意识到菌群在人类健康中所发挥的作用,与此同时,也面临着一个挑战:如何理解并定义健康肠道菌群的特征,以及这些特征如何随环境改变。这些认识会帮助我们发现疾病治疗和预防的新途径,或许还能阐明由生活方式驱动的微生物组变化是如何影响人类健康的。

采取传统生活方式的人群,虽然生活在世界各地,但他们的菌群组成却惊人地相似。然而经历了工业化之后的人群的菌群组成却并非如此。事实上,过去数百万年里,肠道菌群与人类共同进化,经历了数十万代,这让人相信,我们身上的微生物“居民”在整个进化过程中对人类的生理功能有着重要的影响。

与“传统”微生物群落相比,“工业化”微生物群落的微生物多样性较低,且组成和功能均发生了巨大变化。从非工业化环境转移到工业化环境,又或者是从觅食转变为工业化生活方式的个体,其微生物组组成会依据生活方式变化的时间长度和剧烈程度而改变。

抗生素、加工食品和高度消毒的环境等工业化带来的进步已被证明会影响微生物群落的组成和传播。而人们在不了解这些进步如何影响微生物群落的情况下,慢慢的开始大范围的应用这些举措。

现状:慢性疾病随工业化进程全球蔓延,或无法逆转

我们大家都认为,生活在工业化世界的个体所具有的菌群,是人类从未经历过的一种新状态。这种“新的”工业化菌群是由近些年医药、食品和卫生方面的进展共同塑造的。科技和医学减少了我们接触病原微生物的机会,这让我们大家可以低成本的养活大量人口,减少急性医疗事故的发生。

但人们在享受科技进步的同时,却没有认识到这些会对我们体内的微生物造成损害,更没有认识到这些微生物对我们健康是如此重要性。

肠道菌群的组成和功能与宿主免疫状态的改变之间有诸多关联,这些关联将工业化菌群与由炎症驱动的慢性疾病联系起来。有必要注意一下的是,这些疾病的传播与一些生活方式相关,而这些生活方式会改变菌群。

尽管研究人员已经发现了菌群影响人类健康的基本原则,随着工业化生活方式在全球范围内的扩张,人们越来越意识到,菌群的改变可能是非传染性慢病同步蔓延的重要的因素,但是这种改变或已无法逆转。

展望:我们应该采取措施来维护与菌群关系的可持续性

我们大家都认为,重视并保护菌群多样性的可持续性,将是保障人类健康的重要途径。

我们应该用类似于宏观生态系统的评估方式,来理解菌群为人类所提供的服务功能。这种方式有利于我们评估因生活方式不同导致的菌群变化所带来的成本和效益。要做到这一点,其中一个关键的难题是,确定工业化引起的菌群变化对人类健康的影响。

该影响的严重程度可能取决于诸多因素,包括健康状况、饮食、宿主基因组和生活方式。可能需要对工业化敏感的菌株进行分离和保存,以便进一步对这些菌株进行深入的研究,并保护这些菌株特有的、对人类健康可能有益的生态系统服务功能。

如果我们要与我们内部的微生物世界保持一种可持续关系,就必须考虑菌群的重要性和脆弱性,确定一条走向可持续医疗、饮食和卫生的道路。

图:工业化对人类肠道菌群的影响

与工业化相关的生活方式,比如加工食品、婴儿配方奶粉、现代药物和卫生设施,可以改变肠道菌群。主要问题包括与工业化相关的菌群变化是否对人类健康有重要影响;这些变化是否是可逆的;基于成本效益分析,我们决定采取哪些措施来防止菌群进一步的变化。提高天然食品比例和降低加工食品比例低的饮食方式、增加接触非致病性微生物的机会等,可能对工业化下的人们有益。

以下是全文

生态系统的变化

季节性或周期性波动可能在短期内发生,持续性变化的轨迹会伴随着时间一直持续,而突然的扰动可能会导致不稳定或新的稳定状态。生态系统也能够达到临界点,这时,生物多样性会崩溃,入侵和机会性物种会取代原有物种,原生态系统预期的服务会失去,然后可能会造成进一步的破坏甚至走向灭绝。

每个人都是一个生态系统,这个生态系统由数千个物种和数万亿个成员构成,宿主人类只是这些物种中的一员,而这个系统中大多数的成员,即肠道菌群是本文的重点。

微生物组测序结果表明,人类微生物组由一系列的物种组成,并且具有多种功能。最近发现的一系列错综复杂的相互作用,不仅将微生物组内的物种之间相互联系起来,也将它们与人体生物学建立了联系,显示出这些微生物对我们的健康产生了多么深远的影响。

人类的菌群从出生就开始建立,微生物争相在体内和暴露于环境的体外定植。这样的一个过程受到多种因素的影响,包括分娩方式、营养、环境、感染和抗生素暴露(1、2)特定的微生物类群已经与人类共同形成了个体多样化,这与数十万代的垂直传递相一致(3)数百万年的联系为微生物和人类共同进化提供了充足的机会(4)

在过去的十年中,我们发现微生物组与人体免疫系统、神经系统和新陈代谢之间存在密切的联系5-9)最初定植于婴儿肠道内的特定微生物及其形成的菌群会对粘膜和系统免疫发育产生不可逆转的影响10)

或许可优先考虑通过菌群组合或利用成熟菌群进行干预来改善人体生理机能。这两种方法均具有巨大的医疗潜力,已引起生物医学界的关注。

菌群除了对人类健康具有重要意义以外,最近的研究还表明了它的脆弱性。这个生态系统极易受到选择力的影响11、12)例如一种抗生素的单个疗程即可大量杀死并重塑肠道菌群13)目前,引人关注的研究大多是通过菌群干预来治疗疾病,而对如何保护菌群免受可能危害人类健康的破坏的研究的较少14)

19世纪60年代,路易斯·巴斯德正式提出了疾病的细菌理论,把细菌描绘成一个需要控制和消灭的敌人。随后在这场细菌“大战”中使用了洗手、无菌手术技术和抗生素,拯救了无数人的生命。1900年,肺炎、肺结核和传染性肠炎是美国三大主要死亡原因,几乎占所有死亡的三分之一15)

但到本世纪末,这些传染病杀手被心脏病、癌症和中风这些慢性病取代,这证明了我们能有效地管理“细菌”。然而,传染病比例的下降和慢性疾病比例的升高,这两个相反的趋势可能有一个共同的原因。微生物暴露限制可能会导致免疫功能或(和)调节的缺陷,导致过敏性和自身免疫性疾病的负担加重,这与卫生假说的原则一致。

根据我们对菌群在健康中作用的新认识,微生物战争可能需要在不那么“好斗”的条件下重新筹谋。在过去的一个世纪里,灭菌技术和药物取得了巨大成功,而这些技术和药物产生的急性副作用却微乎极微,因此造成了技术和药物的过度使用。

对抗生素和化学杀菌剂有抗药性的超级细菌的增加,即是我们对微生物的战争所付出的直接代价16)。而菌群破坏产生的长期的、不那么明显的影响人类健康的后果,就是慢性代谢类疾病和免疫疾病的增加。

虽然肠道菌群与人的关系密切,但是很难开展研究,而且我们尚不了解不同人群之间的菌群差异对健康的影响。

工业化人口的菌群组成、多样性和基因含量与传统农业人口以及我们的祖先都有很大的差异,这表明我们生活方式的某些方面正在改变与我们共生的微生物组4、17-20)

抗生素并非导致这种改变的唯一潜在因素。最近的研究表明,包括剖腹产、婴儿配方奶粉和工业化食品消费等都会影响人类肠道菌群21-23)。尽管这些工业技术和医疗进步带来了无法否认的好处(特别是在紧急卫生保健方面),但我们却在没有了解这些进步对菌群的影响下,就广泛使用了它们。

从极端的角度讲,伴随着工业化进程的菌群变化对当时的人类健康和寿命没有影响(甚至可能是有益的影响,如消除或减少致病微生物);但从另一个极端讲,在工业化人口中观察到的菌群变化可能是导致人类免疫系统失调的根本原因,进而导致慢性炎症4、24)

一些非传染性疾病(NCDs),入中风、心脏病、癌症、慢性肾病、糖尿病、老年痴呆等疾病都是由慢性炎症导致。而这些疾病与工业化的生活方式在全球范围内的扩张有关,可能将在未来产生全球健康危机25、26)

在许多方面,城市人口的菌群所经历的快速变化与世界各地的宏观生态系统所观察到的变化相似27)。跟着时间的推移和基于大数据的分析,一个全球性的科学共识已经形成——如果不减少和逆转人类引起的气候变化,它将对地球物种和生态系统产生毁灭性的影响28、29)

同样地,当我们逐步认识到菌群对我们健康的重要性时,我们一定要重构我们与微生物的关系。同时,应该采取与全球正在进行的可持续发展和生物多样性保护类似的战略。根据目前的数据和可能的结果,我们现在应该采取什么措施来保护我们的共生菌群呢?

肠道:一个快速变化的生态系统

1.肠道菌群反映了传统和工业化人群的生活方式

A)通过基于16S rRNA的主成分分析(Bray-Curtis 距离)展示了来源于多个研究的肠道菌群组成差异[改编自 Smits 等33)]。

上图:第一主成分解释了从委内瑞拉的原始美洲印第安人到澳大利亚、美国、加拿大和爱尔兰完全工业化人群肠道微菌群的22%的差异。

下图:绘制了 PCo1上细菌(科水平)的相对丰度,揭示了 VANISH 类群的全球模式,该类别与工业化呈负相关。另一类 BioSSUM 类群(在城市化/现代化社会中富集)如拟杆菌科和疣微菌科。

B)热图[改编自 Jah 等31)]展示了在同一个地理位置(尼泊尔)但生活方式不同的个体,包括觅食(Chepang)、定居觅食(Raute,Raji)、农业(Tharu)方式,和美国工业化个体的菌群差异。

C)应变损失的减少或增加与生活方式增加与减少的梯度模型[改编自 Jah 等31)]。不同的丰度变化模式与生活方式的特定方式相对应,后者随着人口从觅食转变为城市化而发生明显的变化。该模型还可以反映工业化人口从觅食(智人大约20万至30万年前出现)到农业化(1万至2万年前开始)再到工业化(100至200年前开始)的历史进程。

肠道生态系统会随着生活方式的改变而变化,这并不奇怪。有必要注意一下的是,生活在工业化社会的个体丧失或减少了传统生活方式人群所共享的菌群,我们把这种些菌群称为“VANISH”(易变的与人类工业化社会呈负相关的)类群30)(图1)。

一项研究对工业化人群和三类不同生活方式的尼泊尔人群的菌群进行了比较,这三类尼泊尔人群的生活方式从觅食向农耕逐渐转变。这项研究发现,随着人群逐步脱离觅食的生活方式,菌群的组成会随之发生明显的变化31)相应地,处于向城市化转变的中间状态的个体,其菌群发生了不那么极端但是依旧明显的变化(图1-B、C)

在另一项研究中也有类似的结果,从泰国难民营移民到美国的个体的纵向研究表明,在移民后的几个月内,VANISH 类群就消失了(32)。移民到美国的时间越长,这种变化就越明显。

除了菌群种类的变化以外,菌群的功能差异也与生活方式有关。与来自东南亚的移民一样,生活在坦桑尼亚的 Hadza 族以狩猎这种传统生活方式为生,他们体内的菌群中碳水化合物活性酶(CAZYmes)的数量比工业化人群的更多,种类也更丰富。这类酶能够消化复杂的植物多糖,而植物多糖正是传统膳食纤维饮食的特征32、33)

相较之下,美国人的菌群中富含可以降解宿主黏液的活性酶,当膳食纤维摄入不足时,这种黏液就是肠道菌群的备用食物来源,这正是工业化饮食的标志33、34)在全球范围内,对工业化人群和非工业化人群的菌群进行比较发现,Akkermansia muciniphila(简称 AKK 菌))在工业化人群中富集,这证明了工业化人群选择了利用黏液的细菌(图1A)(33)

VANISH 类群的丧失或减少是否造成人类非传染性慢病的增加,结论尚未确定。但是,为了确定 VANISH 类群对人类生物学的潜在重要性,我们一定要在它们消失之前先努力保护它们的多样性(35、36)

易受工业化影响的生态系统

我们绝不能忘记,抗生素的使用、卫生设施的加强和医疗化生产等消灭致病菌的手段拯救了无数人的生命。还有工业化生活的其他特征,如西方饮食和婴儿配方奶粉,不仅便利了生活,提高了人类的生产力,还满足了不断增长的人口的食物需求。

在人们了解这些技术对菌群的影响以及菌群对人类健康的重要性之前,这些技术就已经进步发展并广泛实施了。理解工业化每个方面对人类肠道菌群影响的一个挑战是:如此多的生活方式因素是共同变化的。下面,我们总结了一些研究,试图从多个方面揭开工业化是如何改变菌群的。

抗生素的开发和使用伴随着人口增长、工业化和快速的技术进步。与工业化相关的抗生素是对肠道菌群产生了负面影响,众所周知,抗生素耐药性和对肠道病原体敏感性的增强是抗生素带来的负效应。慢慢的变多的数据表明,口服抗生素对肠道菌群的组成具有长期影响37)

只要使用5天环丙沙星就可以严重破坏肠道菌群,而恢复需要耗费几周甚至几个月13)。个体间恢复率不相同,而且不一定能完全恢复,动力学也存在差异13)类似地,其它的研究也证明了抗生素对菌群有长期的影响——也许我们不应该感到惊讶,因为这些药物最初的设计就具有广谱效应38)

在人类存在的大部分时间里,所消耗的食物和水都含有微生物,其中一些会致病。但是,人类也经常会接触到有益菌,包括环境暴露(如未经消毒的食物或皮肤)和发酵食品39

最近,人们开始大量食用无菌食品和水,这可能影响了菌群。例如,在尼泊尔人生活方式变迁的横断面研究中,饮用水的来源与菌群组成显著相关,哈扎人也是如此31)

随着工业化人群从饮用水中清除微生物,霍乱和其它通过水传播的疾病负担减轻了。最近对小鼠的研究表明,笼内清洁的卫生处理的确造成了干扰并加剧了某些细菌的消失40)

工业化人群的微生物也体现出了卫生习惯的特征,与巴布亚新内亚的传统生活方式族群相比(它们又比较多的共有微生物),工业化人群的菌群组成的个体差异性更大(表明人与人之间共有的微生物较少20)

降低卫生标准的做法显然是错误的,因为这会增加传染病患病风险。我们应该的是更好地理解卫生习惯如何塑造我们的菌群,以及了解它们如何影响人类健康。恢复非致病微生物的接触可能可以改善食用无菌食品和水的人群所患的常见疾病41)

抗生素和卫生设施旨在限制致病菌的接触,但西方饮食和剖腹产等不以控制微生物为目标的做法,可能对菌群产生了深远的影响。

饮食是影响菌群组成以及菌群代谢产物的重要的因素42-44)。人类从只食用野生动物和采集食物的饮食方式,先转变为驯养家畜和农产品(1-2万年前),再转变为近期的工业化生产食品,包括工业化畜牧管理,农产品种植种化学制剂的使用,以及含有防腐剂和添加剂并灭菌的超加工食品(45、46)这些变化使得粮食能够供应不断增长的人口,但这可能以人类健康为代价47)

饮食的一个显著变化是膳食纤维的摄入减少,而膳食纤维是菌群的主要食物来源之一42)当人们只是为了获取食物时,高膳食纤维饮食十分常见;而低膳食纤维饮食则与菌群多样性降低以及人或动物的不良健康状态指标相关48-50)

工业化饮食中缺乏膳食纤维,却增加了蛋白质、碳水化合物和脂肪的摄入,这改变了菌群的组成和代谢产物43、51)工业食品中普遍使用的乳化剂和无营养的甜味剂等添加剂,这些物质均被证明可以改变菌群组成、促进肠道炎症。此外,乳化剂还能促进肥胖,非营养性甜味剂能改变菌群的代谢产物,与2型糖尿病患者的代谢产物类似21、52)

菌群的微小变化会在几代时间里被放大。例如,用低膳食纤维饮食喂养的老鼠,其体内菌群多样性会随着代际的增加而减少。恢复高膳食纤维饮食并不足以恢复菌群的多样性,这表明在实验的四代时间里,菌群中的某些物种已经灭绝(50)

在另一项研究中,对怀孕老鼠的抗生素治疗改变了老鼠体内的菌群,结果导致代谢紊乱,使得幼鼠易患饮食诱导的肥胖(53)。类似地,人类剖腹产导致婴儿体内的微生物主要来自皮肤接触,而不是母亲的阴道菌群(54)。来自饮食、抗生素和医疗实践的影响可能会在几代人中传递,并与高度的个人卫生和环境卫生协同作用,从而导致今天我们正真看到的整个人体微生态系统的重新配置。

与工业化生活方式相关的其它因素对菌群的影响,包括久坐、压力、接触化学物质(如塑料、除草剂和杀虫剂)和社会隔离,这些影响因素的研究才刚刚开始(55-57)

菌群的变化:好事,坏事,还是其它?

在传统生活方式的人群中发现的、与古人可能具有更多共性的菌群,并不一定能够改善工业化人群的健康4)

比如传统生活方式下肠道菌群的一些成员,像寄生虫,毫无疑问是病原体。传统微生态系统的某些功能在传统生活方式中可能会产生有利影响,但是在城市化的背景下也许不会。一些寄生虫可能会给人类健康带来的“好处”,但是如何定义好坏取决于环境和个体。例如,对肠道炎症疾病有保护作用的寄生虫可能会引起免疫缺陷个体的机会性感染58)

虽然菌群的变化与人类健康之间的许多关联仍是未知的,但是或许可以参照进化原则,这些原则或许可以预测菌群的变化是有益的、有害的还是中性的。

在我们深刻理解哪些微生物是有益的,哪些是有害的,包括如何获得这些答案之前,我们首先应该认识到两点:

(1)菌群可能会以深远的方式影响我们的健康;(2)个体生活方式和医疗选择,以及人口整体水平的生活方式、医疗和饮食选择都可以改变菌群。

与早期应对气候变化的措施类似,预防潜在的灾难似乎是必要的。就肠道菌群而言,在我们了解更多之前,先将保护菌群多样性放在首位可能是一个明智的策略,我们将在之后讨论可能的策略。

一个重要的问题是,那些和我们共同进化的常驻菌群的缺失,是否会对人类健康产生负面影响。在工业化之前的人类进程中,人类菌群的某些特性似乎是稳定的。可以猜想在此期间,生物学和人类基因组,以及共生菌群是共同进化的,并以最大限度提高人类生殖的成功率(适应性)59)

因为工业化人群对长寿、健康尤其关注,所以菌群对人类延长寿命的影响值得我们探讨。这种影响是否对与早期人类的生殖成功的影响类似?

狩猎采集者的生殖成功与长寿是相对应的。或许在人类存在的大部分时间里,生活在于人体内的菌群的某些组成部分,可能同时促进了与长寿与健康60)

从微生物学的观点来看,细菌主要关心的是自我繁殖。因此,那些有可能有益于宿主健康和延长寿命是微生物是否会更容易存活下来?换句话说,这样的一个问题不仅在于宿主和菌群的利益是否一致,还在于这种一致是否能促进这些菌群在进化的过程中得以保留。

在促进健康并且没有产生短期适应成本的情况下,改善宿主健康和延长寿命的肠道菌群最有可能保留61、62)

设想有一种细菌,它不仅通过分解来自食物的膳食纤维获取能量,而且还可以产生宿主可吸收并能在宿主代谢/调节作用中发挥益处的产物。那么,这样的细菌就将有利于宿主健康,且不会产生适应成本,并且由于宿主的适应性、寿命延长,以及通过向后代和其他个体传播,它们会被选择、被保留。

或许工业化的菌群更能适应工业化人群的生活方式,因为它们对抗生素有更强的耐药性,且不擅于膳食纤维降解。不过,这样的菌群可能不利于我们的健康。

保护并在适当时间重建菌群的策略

学习如何减少对生态系统的破坏比生态系统恶化后的重建更容易。然而,只有产生了重大影响之后,我们才能清楚地认识到生态系统的重要性。

2. 黄石公园以及肠道微生态的相互作用网络

A)1995年,灰狼被引入黄石国家公园,以控制麋鹿数量的爆发增长105)。黄石公园的野化引发了营养级联(在食物链中自上而下的链式反应),导致麋鹿数量减少(从而促进了白杨树的重新生长),熊能够得到的浆果数量增加,以及木本植物增加引起的河流形态变化64)。这为我们提供了一个例子,说明了如何利用野生动物管理来恢复一个更多样化、或许具有更多功能的生态系统,以及如何将物种重新引入栖息地,从而引发生态系统一系列变化。

B)通过粪菌移植的方法恢复艰难梭状芽孢杆菌的野生状态可以很大程度上预测宿主的健康状况,但难以精确预测由此产生的菌群组成的变化。

C)管理菌群的长期战略:精确地增加已确定的混合菌株、工程菌;以及改善生态系统栖息地环境质量,例如,增加饮食中的膳食纤维可以促进共生生长,为上皮细胞提供代谢产物如丁酸盐,能够在一定程度上帮助降低肠道内的氧紧缺,防止具有致病性可能的兼性厌氧菌的生长106)

就肠道菌群而言,我们可能不得不面对一个艰巨任务——重建这个我们才开始了解的生态系统。生态系统具有复杂的相互作用网络,删除或添加一个节点后,通过交互网络的级联变化难以预测。如何预测物种再引入后所造成的生态系统变化(如将狼引入黄石国家公园)是生态保护生物学家长期面临的挑战63、64)(图2A)。

通过引入多个外源物种来重塑生态系统的方法或许可以应用于肠道微生态,粪菌移植FMT)就是一个例子。在这一过程中,将健康供体的肠道菌群植入患病受体,尝试重新构建微生态系统65)(图2B)。

与传统的抗生素疗法相比,FMT 疗法对艰难梭菌感染(CDI)的疗效显著66)

艰难梭菌感染是微生态系统破坏的一个例子,通过 FMT 虽然治愈了艰难梭菌感染,但将数百种微生物引入一个复杂但被破坏的生态系统中,会产生一个由来自供体、受体和其他来源的微生物共同组成的不可预测的新群落67、68)

即使如此,在临床上还是可接受的,因为这样做才能够得到尽可能低丰度的或没有艰难梭菌的菌群。

然而,FMT 并非许多疾病的长期理想治疗方案。在一些情况下,该方法也许仅仅是无效的;然而在另一些情况下,可能会产生一些意想不到的后果,包括来自供体的抗生素耐药菌或其他传染因子,以及不需要的表型69)。通过 FMT 重建肠道菌群目前只有在艰难梭菌感染的病例中得以广泛成功应用。

类似于在宏观生态系统中再引入动物的案例,由重新引入的物种的繁衍能力所定义的成功是过于简单的70)

在一个被破坏的肠道菌群中,根据已知的相互作用选择特定的物种引入,可能是一种更可预测和更成功的生态系统管理方法。栖息地环境质量是宏观生态系统恢复成功的关键因素,也是肠道微生态系统的重要考虑因素(71)

生态系统是由相互作用的物种及其物理化学环境组成的。温度、pH 值、渗透压、氧化还原状态、水活度、化学和营养有效性等因素均会影响肠道栖息地环境的适应性,从而会影响菌群重建工作。

通过含有膳食纤维的饮食干预可以有效地治疗慢性感染艰难梭菌的小鼠。这种栖息地环境质量的简单改变使原本强大的群落得以恢复,并重建重要的功能,如短链脂肪酸(SCFA)的生产72)

饮食也可以为新引进的微生物创造一个生态位。例如通过给小鼠喂食海藻多糖卟啉,可以有助于利用卟啉的拟杆菌的定植(73。这个将新物种移植到菌群的例子可能提供了一种新策略,或许可以拓展用于有明确的目的性的再野化(图2C)。

管理生态系统的另一个挑战是鉴定出生态系统中“有益的”值得被保护的特征。生态学家使用的一种策略是评估生态系统所提供的“服务”。通过新千年生态系统评估项目(Millennium Ecosystem Assessment,一项为期4年的国际合作计划)获得的生态系统服务功能让我们了解了生态系统不同组成的价值百科74)

3.肠道菌群的生态系统服务

确定肠道菌群对人体健康益处是确定生态系统何以运转良好的一种方法。

(A)肠道菌群提供的益处。列表并不全面,分类仅为众多可能性中的一种,但是它是一个潜在的框架,用来概念化如何评价菌群的特定特性。

(B)目前的多个方面数据显示,随着工业化进程,菌群的组成发生改变,某些服务可能丧失或者失去平衡,导致宿主处于生理非最佳状态或疾病状态。通过对微生物组和宿主生物学的纵向高维分析,结合人类健康的长期监测,可以更细致地了解哪些服务是有益的,以及在什么情况下可以提供这些服务。

例如,如果一个湖泊提供了新鲜的饮用水和娱乐(游泳、钓鱼),那么该湖泊的污染将使这些服务处于危险之中。同理,我们大家可以考虑肠道菌群所提供的生态系统服务75)(图3)

然而,确定一个微生态系统服务功能是否有益本身就已经够困难的了,更复杂的是我们还要确定这种有益是普遍的,还是仅仅针对特定的某个亚群,甚至是某个个体、生命的某个发展期、疾病期间、繁殖期间。例如,在工业化前,帮宿主获取更多热量是菌群的一项重要的生态系统服务功能,但现在,这项服务就变得不那么重要了。

研究不同环境下的菌群结构或许可以揭示其对人类健康的有利作用。例如,接受免疫疗法治疗的癌症病人的肠道菌群分析显示,特定的菌群与改善预后之间存在关联76)。虽然许多细节仍有待确定,但不同菌群及其服务能力,比如短链脂肪酸的产生、改变宿主免疫状态等,在不同的研究中得到了验证。

不幸的是,这样的观察性工作通常是针对生活在工业化国家的人进行的,因此有人质疑这种菌群结构和特征是局限的。

如果人类产生对微生态系统某类服务的依赖,而这种功能在工业化过程中丢失了,那么重新引入这些服务是否意味着补充了人类生物学中失去的一部分,会带来广泛的益处?

即使情况并非如此,同时考虑到最近在低收入和中等收入国家中,预防性使用抗生素为改善和降低儿童死亡率所作出的贡献,或许,在治疗后使用特定的关键菌株进行菌群野化会成为帮助生态系统恢复的标准治疗方法77)

如果是这样的话,那么如何使再引进的物种能够自我维持,尤其是在工业化蔓延的情况下,将是很重要的考虑因素。

与我们的菌群建立更可靠的可持续关系

菌群管理的目标应该是优化生态系统服务来预防疾病、改善健康和延长寿命。优化需要精确的、有明确的目的性的方法,因此要考虑个人的基因型、微生物组和疾病的亚类。

基于微生物对全球健康的巨大影响,应以最大限度地利用现有微生物和分子工具,针对全球人口开展保护菌群的战略。

目前人们正在努力记录全球人类肠道中发现的多样性的微生物35、36)

这些努力是否会带来新的治疗方法还有待观察,但是至少它为快速工业化的世界提供了一个微生物多样性的时间胶囊。菌群的工业化影响,以及伴随而来的某些物种的丧失或减少,可以在人体内以月为单位发生,因此某些脆弱物种的保存、记录具有一定的紧迫性78)

还有一项挑战是在应对用于研究和治疗开发的不断变化的菌株分布限制的同时,也要保护相应的权利并承认原产地人们的贡献79、80)

改造工业化社会根深蒂固的一些方面,改变对菌群有负面影响的做法,将是一个挑战,但比回到工业化前的做法更实际。

抗生素的使用仍是工业化生活的一个重要方面,但是在临床和农业环境上有必要进行监管,在维持疗效的同时保护好菌群,合理设计的噬菌体“鸡尾酒”或发酵饲料可以提供解决方案。

政府应该对某些作物提供补贴,使得富含膳食纤维的发酵食品更加便宜、普遍。在食品政策采纳生物医学研究成果之前,短期的解决方案,如在加工食品中添加膳食纤维或益生菌,可以为工业化国家的健康优化食品系统提供一个渐进的过程。

在广泛的人群中扩大队列研究和介入性研究,同时记录菌群和健康状态的变化是研究健康、可持续微生物组的关键。菌群和人类疾病之间存在许多关联,但是更多的关于微生物组的纵向、前瞻性观察和介入研究会提供数据以揭示因果关系。

宿主生物学的高分辨率测量,包括“组学”方法和高维度免疫谱分析,也具有重要意义,因为其能帮助我们阐明特定的生活方式是如何改变那些对人类健康具有及其重要的作用的菌群的44、81、82)。基于人群获得的数据,可以建立动物模型用于对照研究,以制定重建并维持健康菌群的策略。

Box:可持续的位生态系统管理方法

随着我们进一步了解共生微生物所带来的诸多好处,找到管理微生态系统的策略,会帮助我们同时推动短期和长期公共卫生重点事项87)这里列举了一些成功利用有益微生物来管理微生态系统的成功案例。

伤口愈合

维持皮肤损伤修复中的无菌一直被认为是促进伤口愈合的主要的因素。然而,考虑到大多数的伤口暴露在环境中,维持无菌的伤口愈合是一个难以实现的目标88)最近的证据表明,在伤口中植入共生微生物能够大大减少术后感染,降低抗生素治疗的需求89)类似的策略也被用于治疗包括特异性皮炎(临床实验 NCT03018275)和急性创伤在内的皮肤疾病90)

益生菌与医院清洁

医疗护理中的感染在高收入和低收入国家都很普遍,是美国的主要死亡原因91)医院表面的杀菌处理并非100%有效,留下了危险的病原体,其中一些可以在表面生存数月,并导致抗生素耐药性的增加。使用含益生菌的清洁剂可能是一种有效的新方法来清洁医院,并且不会产生抗生素耐药菌92)

食品安全

抗生素耐药性的增加、食用抗生素肉类以及对病原体耐药性的下降,这些担忧促使人们探索在动物养殖中使用抗生素的替代品。在鸡群中使用益生菌能大大的提升鸡的生长速度,减少病原体负载和抗生素抗性基因,并改善鸡蛋的质量93、94)益生菌还被用于预防感染并提高奶牛的牛奶产量,帮助肉牛的生长95)另外,益生菌的使用也有利于水产养殖,可以改善水质、抵抗病原体、促进生长96)

对抗人类感染

慢慢的变多的证据表明,使用有益菌是管理人类致病微生物的具有潜力的方法97)益生菌能够大大减少感染性腹泻的持续时间并降低严重程度,也可能是治疗和预防细菌性阴道病的抗生素的有效替代品98、99)来自印度农村的一组婴儿数据表明,植物乳杆菌和低聚果糖的混合物降低了败血症的发生率和呼吸道感染率100)另一种新兴的选择是使用噬菌体来控制病原体,特别是那些对多种抗生素具有耐药性的病原体,这种方法最近也获得了成功101)

癌症免疫治疗

抗生素通常用于癌症治疗,以降低免疫系统紊乱患者感染的风险。然而,在动物模型中,抗生素治疗会改变菌群,降低治疗效果102、103)事实上,对菌群的特殊处理改善了以免疫治疗为基础的黑色素瘤小鼠模型的肿瘤控制102、103)优化菌群来改善免疫状态,无论是增强免疫治疗还是帮助骨髓移植,都可能成为未来治疗癌症等疾病不可或缺的部分。

剖腹产

近期有关早期菌群对婴儿健康重要性的多个方面数据显示,我们有必要重新考虑分娩方式。最近的一项研究表明,通过剖腹产出生的婴儿植入了母亲阴道菌群后,其体内的菌群会变得与顺产的婴儿更为相似104)未来的研究需要确定剖腹产后阴道菌群的植入是否对婴儿的终身健康有益。

与宏观生态系统之间的关系

一些对地球有害的特殊力量也会破坏我们的菌群。例如,动物肉类的生产减少了作为牧场的森林栖息地,从而导致甲烷产量增加。过量的肉类消费与菌群产生的氧化三甲胺(TMAO)有关,而氧化三甲胺是心血管疾病的一个危险因素。

也许当前明智的做法是同时研究气候、健康和微生物的可持续性,以找到一个兼顾地球和人类健康的解决方案85)。降低环境影响的可持续农业的做法,与公认的促进健康的食品生产相符合,所以地球和人类健康的解决办法可能也是一致的86)

随着地球上的微生物不断适应变化的环境,我们身体的微生态系统也会以无法预料的方式反映出外部环境的影响。与我们目前所知的相比,确定与野生环境相对应的微生物或分子需要更好地理解环境、动态、宿主和菌群之间的相互作用。

持续监测和管理健康的微生态系统可能是一项有效的措施,以对抗和预防目前随着工业化而蔓延的一系列慢性疾病。

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